Depois de tocar em várias bandas locais diferentes, Clapton se juntou aos YARDBIRDS de 1963 a 1965, e JOHN MAYALL & BLUSBREAKERS de 1965 a 1966. Depois de deixar Mayall, ele formou o POWER TRIO CREAM com o baterista Ginger Baker e o baixista/vocalista Jack Bruce , no qual Clapton tocava improvisações de blues sustentadas e ” pop psicodélico artístico baseado em blues “.
Depois de quatro álbuns de sucesso, o Cream se separou em novembro de 1968. Clapton então formou a banda de blues rock BLIND FAITH Faith com Baker, Steve Winwood e Ric Grech, gravando um álbum e se apresentando em uma turnê antes de se separarem. Clapton então fez uma turnê com DELANEY & BONNIE e gravou seu primeiro álbum solo em 1970, antes de formar DEREK AND THE DOMINOS com Bobby Whitlock , Carl Radle e Jim Gordon . Assim como o Blind Faith, a banda durou apenas um álbum, Layla and Other Assorted Love Songs , que inclui ” Layla “, uma das canções mais famosas de Clapton .
Clapton continuou a gravar uma série de álbuns e músicas solo de sucesso nas décadas seguintes, incluindo um cover de 1974 de ” I Shot the Sheriff ” de Bob Marley (que ajudou o reggae a atingir um mercado de massa), o álbum country Slowhand (1977) e o pop rock de August de 1986. Após a morte de seu filho Conor em 1991, a dor de Clapton foi expressa na música ” Tears in Heaven “, que apareceu em seu álbum Unplugged . Em 1996, ele teve outro hit no top 40 com o crossover de R&B ” Change the World “. Em 1998, ele lançou o premiado com o Grammy ” My Father’s Eyes “. Desde 1999, ele gravou uma série de álbuns tradicionais de blues e blues rock e apresentou o periódico Crossroads Guitar Festival . Seu álbum de estúdio mais recente é Happy Xmas (2018).
Clapton recebeu 18 prêmios Grammy, bem como o Brit Award de Contribuição Excepcional à Música. Em 2004, ele foi premiado com um CBE por serviços à música. Ele recebeu quatro prêmios Ivor Novello da Academia Britânica de Compositores, Compositores e Autores , incluindo o Prêmio pelo Conjunto da Obra. Ele é o único três vezes introduzido no Hall da Fama do Rock and Roll : uma vez como artista solo e separadamente como membro dos YARDBIRDS e do CREAM.
Em sua carreira solo, ele vendeu 100 milhões de discos em todo o mundo, tornando-se um dos músicos mais vendidos de todos os tempos Em 1998, Clapton, um alcoólatra e viciado em drogas em recuperação, fundou o Crossroads Centre em Antígua, um centro médico para aqueles que se recuperam do abuso de substâncias.